Desarrollan promisorio enfoque terapéutico para el cáncer de mama y de ovario

Avances: La Dra. Vanesa Gottifredi (centro), Natalia Paviolo, y el doctor Gastón Soria. (Foto: Agencia CyTA-Instituto Leloir)

No solo bloquearon su crecimiento en estudios experimentales, sino que también lograron en algunos casos su remisión. El siguiente paso serían ensayos clínicos para probar si el tratamiento es seguro y eficaz, y así poder brindar un beneficio terapéutico a aquellas pacientes que llegan a la consulta cuando el tumor está avanzado.


(Agencia CyTA-Instituto Leloir)-. Mediante la inhibición de una proteína, científicos argentinos lograron no solo bloquear el crecimiento de un tipo tumoral asociado al cáncer de mama y de ovario, sino también reducir drásticamente el tamaño de tumores que recapitulan un modelo de cáncer de mama. El estudio fue realizado en modelos celulares y animales de investigación y el hallazgo necesitaría replicarse en ensayos clínicos con pacientes.

“La expectativa sería brindar una alternativa terapéutica para estadios avanzados del cáncer de mayor prevalencia (tumor de mama) en mujeres”, indicaron a la Agencia CyTA-Leloir los responsables del estudio, los doctores Gastón Soria, del Centro de Investigaciones en Bioquímica Clínica e Inmunología (CIBICI), en Córdoba, y Vanesa Gottifredi, de la Fundación Instituto Leloir (FIL), en Buenos Aires.

En 2013, la actriz Angelina Jolie captó la atención mundial cuando decidió realizarse una doble mastectomía y extirpación de los ovarios tras haber recibido el diagnóstico de una mutación genética del gen BRCA1, que implica un riesgo del 87% de cáncer de mama y del 50% de uno ovárico. La detección precoz es la medida más eficaz para ambos cánceres, pero la realidad clínica de las pacientes se complica cuando hay metástasis, porque en algunos casos las terapias convencionales (rayos, quimioterapia, tratamiento hormonal y otros fármacos) no son efectivas.

Ahora, Soria, Gottifredi, integrantes de sus laboratorios y colegas lograron desarrollar una terapia experimental para atacar selectivamente células tumorales deficientes en BCRA1.  El estudio cuenta con el apoyo de la Secretaría de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva y de la empresa farmacéutica británica GlaxoSmithKline (GSK), con la cual también se llevan a cabo estudios en colaboración.

Tal como revela la revista “Clinical Cancer Research”, los científicos descubrieron que inhibir una proteína muy conservada de la mitosis o división celular, PLK1, desencadena una toxicidad selectiva contra células tumorales deficientes para el gen BRCA1, el cual se encuentra frecuentemente mutado en cáncer de mama, ovario y otros tipos tumorales. Estas células son “adictas” a la expresión de PLK1 y, por lo tanto, muy sensibles a su inhibición, afirmó Soria quien lidera el Laboratorio de Letalidad Sintética en Cáncer del CIBICI, que depende de la Universidad Nacional de Córdoba (UNC) y del CONICET.

El laboratorio del científico cordobés identificó ese blanco terapéutico gracias a una tecnología de búsqueda de drogas de toxicidad selectiva que desarrollaron en la UNC. Esta herramienta simula una situación de convivencia entre células tumorales y normales en un formato de miniatura, donde se evalúan hasta 90 compuestos o drogas por hora de análisis que tengan capacidad para inhibir mecanismos claves del cáncer. Los investigadores analizaron una biblioteca de 688 compuestos inhibidores de un grupo de proteínas llamadas quinasas, y descubrieron que aquellos compuestos con capacidad para anular la actividad de PLK1 eran selectivamente tóxicos en las células tumorales deficientes en BRCA1 A continuación, los investigadores probaron con éxito una de esas drogas en cultivos celulares provenientes de pacientes con cáncer asociado a mutaciones en BCRA1. Y luego lo ensayaron in vivo después de inocular tumores humanos en ratonas hembras.  “Lo interesante fue que, cuando analizamos tumores BRCA1 deficientes, una sola dosis oral semanal de la droga no solo bloqueó su crecimiento, sino que también indujo su remisión luego de un período de tres semanas”, destacó Soria.

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Además, dentro de los rangos de dosis que pudieron ajustar, los investigadores observaron que los ratones tratados no perdieron peso. “Se podría decir que los efectos adversos fueron moderados”, señaló Soria.

Asimismo, en un estudio retrospectivo de base de datos de pacientes con cáncer de mama en Estados Unidos, los investigadores argentinos pudieron observar que las pacientes con baja expresión de BRCA1 se caracterizan por una alta expresión de PLK1, indicando que estos tumores requieren la expresión exacerbada de esa proteína para poder multiplicarse y expandirse.

“Nuestros resultados indican que la población de pacientes de cáncer de mama deficiente en BRCA1 podría tener un claro beneficio terapéutico del tratamiento con inhibidores de PLK1”, afirmó Gottifredi, jefa del Laboratorio de Ciclo Celular y Estabilidad en la FIL, quien añadió que una alta proporción de las mujeres afectadas son “triple negativas” para receptores hormonales y por ende cuentan con pocas alternativas terapéuticas.

“Pensamos que nuestros descubrimientos plantean una alternativa terapéutica que vale la pena explorar a nivel clínico”, afirmó Gottifredi quien también es investigadora del CONICET.  Y añadió: “Nuestro trabajo se enmarca en el esquema de la medicina de precisión destinada a tratamientos apropiados para el perfil molecular de cada cáncer, en un contexto en que suelen haber tratamientos estandarizados para los cuales no todos los pacientes responden de igual manera”.

A la luz de los resultados obtenidos, los científicos se están reuniendo activamente con médicos, farmacólogos, expertos en PLK1, organismos oficiales y empresas para obtener financiamiento adicional y comenzar con un ensayo clínico.

En Argentina, como en la mayoría de los países del mundo, el cáncer de mama es la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, y el de ovario ocupa el quinto lugar.

Investigadores: Del estudio también participaron Sofía Carbajosa y María Florencia Pansa (primeras autoras del estudio), Andrés Castellaro, Ayelén Nigra, Iris García, Ana Racca, Lucía Rodriguez-Berdini, Virginia Angiolini, Laura Guantay, Florencia Villafañez, María Celeste Rodríguez-Baili, Beatriz Caputto, German Gil y José Luis Bocco, de la UNC y del CONICET; Diego Andino y Elmer Fernández, de la Universidad Católica de Córdoba y del CONICET; Natalia Paviolo y María Belén Federico, del CONICET y de la FIL; y Gerard Drewes, Kevin Madauss e Israel Gloger, de GSK.

Medicina y ciencia

El cáncer colorrectal es el segundo tumor más frecuente en la Argentina y presenta más del 90% de probabilidad de cura si se detecta tempranamente.

Pero cuando ya están diseminados, es preciso aplicar quimioterapia y rayos y la estadística muestra que la mitad de ellos logran curarse.

Para mejorar el abordaje de este tumor y otras enfermedades gastrointestinales mediante un enfoque de medicina de precisión, científicos de la Fundación Instituto Leloir (FIL) y médicos del Hospital de Gastroenterología “Dr. Carlos Bonorino Udaondo” conformaron una unidad de investigación traslacional para transferir los resultados del laboratorio a la cama de los pacientes. La unidad fue bautizada como GENUIT y cuenta con el apoyo de la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica (ANPCyT) a través del Fondo Argentino Sectorial (FONARSEC).

“El entrecruzamiento de datos de evolución clínica de los pacientes atendidos en el Hospital Udaondo y los análisis genéticos de sus muestras pueden arrojar información útil para mejorar los tratamientos”, afirma la doctora Andrea Llera investigadora del CONICET, directora de la Unidad asociada de Genómica en Cáncer “Genocan” que funciona en la FIL y codirectora de este proyecto junto al doctor Enrique Roca, gastroenterólogo del Hospital Udaondo.

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